高價值的創(chuàng)新產(chǎn)品，不僅可以填補現(xiàn)有治療方法的空白，更能夠為患者提供安全性更高、療效更優(yōu)的療法；而一個科學完善的知識產(chǎn)權（IP）體系對于創(chuàng)新藥企進行成本高、風險高的研發(fā)，以發(fā)現(xiàn)新的、更可負擔的產(chǎn)品從而延長和改善全球患者的生命健康至關重要。
近年來，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加速轉型升級，我國知識產(chǎn)權保護體系持續(xù)完善，既鼓勵創(chuàng)新，又能最大限度地降低不確定性，有利于企業(yè)根據(jù)實際情況科學協(xié)調藥品研發(fā)路線和專利布局規(guī)劃，對維護專利權人合法權益，增強創(chuàng)新主體專利自信，激發(fā)創(chuàng)新活力，具有長期正面的現(xiàn)實意義。
保護創(chuàng)新藥知識產(chǎn)權
推動原創(chuàng)新藥惠及患者
原研創(chuàng)新藥的研究具有投入高、開發(fā)難度大、研發(fā)過程漫長、失敗風險高的特點，專利和其他知識產(chǎn)權保護機可制提供必要的獨占期，使從事創(chuàng)新研發(fā)的藥企能夠獲得回報，使得研發(fā)下一代挽救生命、改善生命的創(chuàng)新藥物成為可能。
在藥品領域，2021年6月，修改后的《專利法》引入了藥品專利糾紛早期解決機制 （“專利鏈接”）和藥品專利保護期延長制度，以保護藥品專利權人合法權益，鼓勵新藥研究和促進高水平仿制藥發(fā)展，使我國藥品知識產(chǎn)權保護制度進一步與國際接軌。
基于頂層法規(guī)的頒布，國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權局聯(lián)合發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》。隨后，最高人民法院發(fā)布《關于審理申請注冊的藥品相關的專利權糾紛民事案件適用法律若干問題的規(guī)定》，國家知識產(chǎn)權局發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機制行政裁決辦法》，通過建立一系列細化制度和措施，實現(xiàn)“專利鏈接”制度正式落地執(zhí)行。
行業(yè)普遍認為，藥品“專利鏈接”制度的確立，進一步強化了藥物相關的專利保護，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)的健康發(fā)展。該制度不僅促進了原研藥和仿制藥的有序競爭和健康發(fā)展，也將進一步提升藥品的可及性，保障廣大群眾的生命健康。
在市場準入端，知識產(chǎn)權保護生態(tài)也在加速完善。2022年12月，國家知識產(chǎn)權局、國家醫(yī)療保障局聯(lián)合發(fā)布《關于加強醫(yī)藥集中采購領域知識產(chǎn)權保護的意見》，落實國務院關于完善醫(yī)藥產(chǎn)品集中采購的知識產(chǎn)權保護機制，構建協(xié)調統(tǒng)一的信息共享機制，鼓勵醫(yī)藥領域創(chuàng)新發(fā)展，優(yōu)化營商環(huán)境，加強在醫(yī)藥集中采購領域中知識產(chǎn)權保護，加強防范侵權行為。
事實上，創(chuàng)新藥物研發(fā)可謂“九死一生”，行業(yè)內更是有著著名的研制一款創(chuàng)新藥需要耗費十年時間，花費十億美元的“雙十定律”。這意味著，創(chuàng)新藥最終能否獲批上市存在著高投入和高不確定性風險。
完善創(chuàng)新藥物知識產(chǎn)權保護，在完善構建藥物創(chuàng)新生態(tài)，確保醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新可持續(xù)，推動原創(chuàng)新藥惠及患者等方面，都將發(fā)揮根本性的決定作用，這也是我國專利制度與時俱進、驅動創(chuàng)新的體現(xiàn)，為醫(yī)藥行業(yè)的自主創(chuàng)新和高質量發(fā)展提供了制度激勵和司法保障。
高價值創(chuàng)新突破獲得認可
聚焦未被滿足的臨床需求
按照國際慣例，仿制藥企為加速產(chǎn)品上市，會向原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)，一旦專利被無效或仿制藥被確認不構成專利侵權，就能在第一時間將產(chǎn)品推向市場，這對很多仿制藥企業(yè)非常具有吸引力。業(yè)內人士指出，仿制藥企業(yè)發(fā)起專利挑戰(zhàn)將逐漸走向常態(tài)化，對于原研企業(yè)而言，專利有效性的核心地位將更加突出。
以近期市場關注度較高的心血管產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片為例。
在中國，原研產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：諾欣妥®）于2017年獲批心衰適應癥，并于2019年通過國家醫(yī)保談判進入乙類目錄，為產(chǎn)品服務廣闊基層患者提供了堅實基礎。2021年，諾欣妥®進一步獲批用于治療原發(fā)性高血壓的適應癥，打破我國高血壓領域10年無新藥困境，進一步覆蓋心血管患者的全病程管理。
目前，諾欣妥®尚有若干核心專利處在有效期內。其中，專利名稱為“血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產(chǎn)品”、專利號為ZL200680001733.0的專利自2018年起先后受到若干家仿制藥企業(yè)的挑戰(zhàn)。2021年7月，國家知識產(chǎn)權局審理后作出三個決定，均確認該專利在修改的權利要求的基礎上維持有效。國家知識產(chǎn)權局維持該專利有效的決定也體現(xiàn)出我國的藥品專利制度對醫(yī)藥創(chuàng)新的認可。除該項核心專利外，諾華在中國還有針對沙庫巴曲纈沙坦鈉復合物的另一項授權專利（專利號：ZL201210191052.2），目前也處于有效狀態(tài)。該兩項專利的二十年專利保護期均至2026年11月。
上世紀90年代，心衰治療理念進入“神經(jīng)體液治療階段”，采用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的“金三角”治療方案逐漸被臨床廣泛選擇。然而，心衰治療費用高、死亡率高依然長期困擾著臨床治療，患者存在巨大的未被滿足的臨床需求。
進入新世紀之后，心衰治療理念也隨之發(fā)生了重要轉變，心衰創(chuàng)新藥物也迎來了里程碑式突破。2014年，大規(guī)模、全球多中心的Ⅲ期PARADIGM-HF研究結果公布，對比傳統(tǒng)的金三角藥物血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物——依那普利，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能顯著降低射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者心血管死亡風險20%，首次因心衰住院風險21%，全因死亡風險16%[1]。正是基于PARADIGM-HF突出的研究結果，諾欣妥®于2015年7月獲美國FDA批準用于治療射血分數(shù)下降心衰（HFrEF）患者，并于2021年2月獲得FDA治療慢性心力衰竭的擴展適應癥批準，成為全球首個也是目前唯一一個獲批用于依據(jù)指南明確診斷的兩種主要心力衰竭類型的治療藥物，適應人群既包括射血分數(shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF）也包括許多射血分數(shù)保留的心力衰竭患者（HFpEF）。*
值得關注的是，諾欣妥®的藥物活性成分LCZ696是由沙庫巴曲與纈沙坦按照1:1摩爾比例結合而成的以結晶形式存在的鹽復合物[2][3]。LCZ696的獨特性之一在于它是一個具有特定化學和晶體結構的超分子復合物。將兩種有效的藥物成分結合在同一晶胞內，使得他們可以在體內同時釋放。在犬體內，口服LCZ696片劑后纈沙坦的暴露量是同時分別口服沙庫巴曲片劑與纈沙坦片劑后的3倍。同樣，人口服LCZ696片劑后，纈沙坦的暴露量高于纈沙坦單藥市售制劑代文®。與纈沙坦單藥相比，LCZ696給藥后的纈沙坦暴露量提高40%[2]。上述實驗均顯示，LCZ696與沙庫巴曲/纈沙坦的物理混合物相比，其生物利用度明顯提高。
諾欣妥®在幫助心衰患者降低住院率及死亡風險方面也有卓越表現(xiàn)。相比現(xiàn)有心衰藥物，諾欣妥®具有明顯的臨床治療優(yōu)勢，使用諾欣妥®的患者3年死亡和心衰住院率降低[1]，顯著的臨床獲益有望加速諾欣妥®對ACEI/ARB類藥物的替代。
基于PARADIGM-HF研究等充足的循證醫(yī)學證據(jù)，沙庫巴曲纈沙坦鈉片成為歐洲、美國、中國相關指南及共識均推薦的優(yōu)選心衰治療藥物。
《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》中提到，對于HFrEF患者，推薦使用ACEI（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB，Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）或ARNI（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)），聯(lián)合β受體阻滯劑，部分患者合用醛固酮受體拮抗劑，以減少心衰的發(fā)病率及死亡率。
同時，CHAMP-HF研究顯示：在真實世界中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療32天就能改善患者的KCCQ評分，與隨機對照試驗（RCT）結果一致，提示藥物能顯著改善患者的癥狀和生活質量[4]。此外，歐洲多項真實世界研究均表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能有效持續(xù)改善心衰患者的生活質量。
不難感受到，隨著我國對于加大藥品領域知識產(chǎn)權保護力度，對醫(yī)藥創(chuàng)新成果給予更多重視、扶持和保護，類似諾欣妥®這樣的全球高價值創(chuàng)新藥物將能夠更多更好地惠及廣大人民群眾。
